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载药囊泡:通向肿瘤生物免疫治疗之路(续)
行业新闻 2019-10-22 08:51:42 1312

囊泡最初被认为是无生物学功能的细胞碎片,但大量研究已证实,囊泡可以作为真实的赋形体来传递细胞间的生物信息,并作为药物载体方面具有天然优势,这种作用已在多种疾病模型中被证实,大多数研究集中在恶性肿瘤治疗领域。

 
 

恶性胸腔积液的治疗

 

肺癌导致的恶性胸腔积液是肺癌进展后最常见的并发症之一,临床最常用的处置手段为置管引流,但引流后往往会复发。

 

研究发现胸腔内灌注载药囊泡后,可明显减少胸水的复发,肺癌患者胸痛、气短、咳嗽的症状均得到缓解。胸腔内肿瘤细胞被快速杀灭,并募集大量的免疫细胞,包括中性粒细胞和单核细胞等,进而抑制肺癌细胞朝胸腔转移,最终修复胸腔内因肿瘤细胞的侵袭导致的炎症,在一定程度上控制胸水的复发。

 
 

肿瘤性梗阻的治疗

 

恶性肿瘤进展到晚期后,往往会导致严重的并发症,消化系统的恶性肿瘤在进展后还会导致消化道梗阻。

 

在食道癌梗阻和胃癌贲门部梗阻的恶性肿瘤患者中,口服载药囊泡可以快速缓解上消化道梗阻情况,患者由不能进食到可进流食,最终恢复正常饮食。

 

胆管癌后期患者,会因肿瘤向管腔侵袭或炎症导致的管腔狭窄导致胆管的完全梗阻,严重影响患者胆汁的排放,导致患者产生黄疸、陶土样大便。对这样的患者,通过导管灌注载药囊泡可快速杀伤胆管癌细胞并缓解胆管梗阻症状,缓解黄疸和改善患者基础状况。

 

载药囊泡有望在上述的恶性肿瘤治疗中得到广泛的应用。

 

 
 

装载溶瘤病毒的应用

 

溶瘤病毒最先由Martuza等发现,他发现转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果。

 

经过20余年的大量研究,溶瘤病毒的研究逐渐趋于成熟,然而机体对溶瘤病毒的清除机制、肿瘤细胞下调其表面溶瘤病毒受体的表达等仍然是溶瘤病毒在应用中的瓶颈。

 

研究发现,肿瘤细胞来源的囊泡可以有效地将溶瘤病毒进行包裹,有效地避开了机体产生的抗体对溶瘤病毒的清除,被囊泡装载后的溶瘤病毒也直接通过膜的转运而不依赖于肿瘤细胞表面的病毒受体,有望用于临床上各类肿瘤的治疗。

 

 
 

与其他手段的联合应用


载药囊泡胸腔灌注后,胸腔内肿瘤细胞被快速杀灭,导致癌性胸水的消退。值得注意的是,部分患者的原发肿瘤如肺癌的生长受到抑制,甚至部分出现缩小,提示特异性抗肿瘤免疫反应被激发或增强。尽管这种内在的抗肿瘤免疫的力量尚不足以完全对抗原发肿瘤,但如果与目前的肿瘤免疫治疗手段如PD-1抗体或肿瘤特异性T细胞回输联合,有望取得意想不到的效果。

 

 

同时,研究表明,载药囊泡与低剂量放射的联合,凭借其独特的生物物理学特征,可以有效地削减TRCs,从而缓解肿瘤浸润巨噬细胞和TRC介导的免疫抑制。而M1型巨噬细胞通过减少免疫抑制细胞和增加T细胞浸润来重塑肿瘤微环境,导致有效的抗肿瘤T细胞免疫。这项研究为肿瘤治疗提供了一个新的策略,具有潜在的临床应用价值。

 

 
 

抗肿瘤疫苗的应用

 

除了装载化疗药物的囊泡具有良好的抗肿瘤效果外,研究还发现,空载的肿瘤细胞来源囊泡可有效地作为预防性和治疗性抗肿瘤疫苗,在小鼠肿瘤模型中产生良好的抗肿瘤效应。

 

采用肿瘤细胞来源的囊泡免疫小鼠,发现小鼠肿瘤的成瘤率较瘤细胞裂解物、外排体及对照组明显降低。其效果优于其他组别的原因在于,其包裹了细胞的DNA并携带了大量的肿瘤抗原,还进一步发现肿瘤细胞来源的囊泡介导的抗肿瘤免疫应答是T细胞依赖的。

 

DC在T细胞的激活中起着抗原提呈的作用,研究显示,肿瘤细胞来源的囊泡能够通过肿瘤细胞来源中的DNA分子激活cGAS-STING的信号通路,诱导DC产生Ⅰ型干扰素,从而诱导DC的激活成熟。肿瘤细胞来源的囊泡中携带着大量的肿瘤抗原,然而肿瘤抗原只有被DC通过交叉提呈途径以MHC-Ⅰ抗原肽的形式提呈至细胞表面才能激活抗肿瘤CTL。

 

肿瘤囊泡被DC以内吞途径摄取并最终定位在溶酶体,溶酶体的pH值影响着肿瘤抗原的降解及交叉提呈的效率。研究发现,DC摄取肿瘤囊泡后pH值升高,溶酶体中酸性酶的活性下降,肿瘤抗原的降解不完全,导致更多抗原肽被提呈至细胞表面激活CTL,从而特异性杀伤肿瘤细胞。在个体化治疗手段日益凸显的今天,肿瘤细胞来源的囊泡可以用于预防肿瘤的复发,联合DC的治疗则有望成为肿瘤免疫治疗的新手段。

 

 
 

结  语

 

肿瘤生物免疫治疗不仅是近几十年来肿瘤治疗的重大突破,更是今后肿瘤治疗发展的主流和方向。尽管当前国际肿瘤生物免疫治疗主要围绕肿瘤细胞治疗(肿瘤特异性自体T细胞、基因重组的嵌合受体CAR-T细胞、NK细胞)、针对免疫负向调节节点(check-point)的抗体治疗( CTLA-4抗体、PD-1及PD-L1抗体)、溶癌病毒的生物免疫治疗等方面轰轰烈烈地展开,但其他新型生物免疫治疗也在迅速发展,特别是与当前材料科学结合所形成的纳米材料生物免疫治疗已初现雏形。

 

与上述研究领域相平行的细胞释放的囊泡已成为当前医学研究最前沿的大方向,其不但具有重要的生理意义,更是与各种疾病的治疗紧密关联,特别是恶性肿瘤的治疗。将肿瘤细胞来源的囊泡作用于恶性肿瘤的治疗,具有广阔的临床应用前景,有望开启肿瘤新型生物治疗的一扇新大门。