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载药囊泡:通向肿瘤生物免疫治疗之路
行业新闻 2019-10-16 07:27:00 1234

进入 21世纪,由于环境污染、饮食改变、精神压力等一系列因素,导致全球肿瘤发生率日益升高,而传统手术、放化疗在近20年来对肿瘤患者存活率的提高没有显著提升,因此,新型的肿瘤治疗策略和手段极为迫切。

 

近年来,免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的手段,是癌症患者的希望,从PD-1到CAR-T,免疫治疗令晚期肿瘤病人看到希望但免疫治疗并不适所有病人,仍与人们所期待的理想状态有较大的差距,更有效的肿瘤综合治疗手段依然为临床迫切需要。

 

载药囊泡治疗肿瘤技术由我国自主研发、拥有独立知识产权,并已经取得了中国和美国、欧盟的专利授权。它以肿瘤细胞来源的囊泡作为化疗药物载体,具有合理的颗粒大小和较强的肿瘤细胞亲和力,能够靶向性选择肿瘤细胞,有效的将微量化疗药物输送到肿瘤细胞(包括肿瘤干细胞)核内,杀伤肿瘤细胞,并重塑肿瘤部位免疫微环境,以期达到有效治疗与控制恶性肿瘤的目的。

 

这是一项国际创新的理论和技术,有机结合了靶向治疗、生物治疗和化疗技术,是肿瘤全新的综合治疗模式,可达到低毒、高效和长效免疫的效果,为肿瘤治疗的长期缓解带来曙光。

 

化疗是临床肿瘤治疗的最主要手段但因其毒副作用大和肿瘤细胞的耐药而广受诟病。其实,如果能够让足够量的化疗药物进入肿瘤细胞内,化疗药物的确能够杀灭所有的肿瘤细胞,但这需要非常有效的靶向化疗药物的手段。

 

因此,人们开始寻求靶向化疗药物的相关技术手段。伴随材料科学、合成化学的发展,新型纳米材料技术近年来得到飞速发展。研究人员利用大分子的聚合物制备出纳米载体对化疗药物进行包裹,选择性投递给肿瘤细胞,提高化疗药物对肿瘤细胞的靶向性,并降低化疗药物对正常细胞的杀伤。

 

目前已经有大量的纳米类抗肿瘤药物进入了临床试验阶段,部分药物已经正式应用于临床。目前已进入临床市场的纳米类化疗药物包括脂质体(liposomes)类药物和白蛋白载体类药物

 

脂质体是一种人工膜,其磷脂分子亲水头部插 入水中,脂质体疏水尾部伸向空气,搅动后形成双层脂分子的球形脂质体,直径25-1000nm不等

 

临床上应用的脂质体类化疗药物,是利用人工合成的脂质体将化疗药物包裹在脂质体封闭的腔内,一般直径小于100nm。虽然脂质体类化疗药物在一定程度上降低了对机体的毒性作用,然而其化疗的毒性作用仍然存在。其主要的毒性作用为由于人工合成的脂质体表面携带的电子活性位点可与氧分子相互作用,产生大量的超氧阴离子,对机体的正常组织产生损伤。

 

白蛋白聚合物载体也同样存在着合成类纳米载体的弊端,诸如合成材料的毒性作用、免疫排斥、体内难以被降解等。

 

近些年来,随着研究的更加深入,处于研究和临床试验阶段的载药纳米材料种类繁多,包括碳纳米、金纳米、银纳米、铁纳米和多聚物纳米等。然而,这些合成类颗粒进入体内后往往会改变机体的正常运转系统,包括酶反应系统、氧化还原系统等使其成为理想的载药系统前景依然困难重重。 

 

2013年诺贝尔生理医学奖颁发给致力于研究细胞内部囊泡运输体系的来自美国和德国的三位科学家,囊泡在细胞内部的物质运输引起了全世界科学家的关注。除细胞内囊泡分子运输体系外,其实细胞间同样存在囊泡的运输,并且细胞外囊泡尺寸要远大于细胞内的囊泡。

 

那么这种细胞外囊泡是否可以作为天然的化疗药物载体对肿瘤细胞产生精准的杀伤呢?

 

答案是肯定的。 

 

囊泡(Microparticle, MP),是真核细胞在活化或凋亡时从细胞膜表面剥落下来的囊泡状结构。大量研究已经证实囊泡可以作为真实的赋形体来传递细胞间的生物信息。

 

目前认为囊泡介导的细胞间信号传递主要有两种机制:

 

第一,囊泡扮演着循环的信号模块,通过提呈膜相关的生物活性分子来影响细胞的性质以及靶细胞受体激活时的反应;

 

第二,囊泡可以介导信号通路,直接通过传递其内容物包括蛋白质、具有生物活性的脂类或者RNA到受体细胞,潜在地影响细胞的活化、表型的修饰和细胞功能的重构。

 

这种转变在短暂的相互作用时会充分加强,或者需要牢固的接触,如膜的同化或者囊泡直接与靶细胞整合。

 

同时,囊泡在其表面表达着大量的范围广泛的生物活性物质、膜嵌合受体以及黏附分子,为其与不同的靶细胞进行特定的相互作用和信息交换提供基础。

 

当囊泡形成的时候,囊泡的膜卷入了部分细胞质成分,因而囊泡中还包含了丰富的细胞因子、趋化因子、酶、生长因子和信号蛋白等。近期还发现在某些特定的囊泡中含有mRNA和miRNA。

 

虽然囊泡表面的抗原以及其包含的内容物与其母体细胞类似,但是其并不仅仅是其母体细胞的缩小版。囊泡中的包含物与其母体细胞相比往往会被选择性地富集,这个富集过程不仅仅取决于母体细胞的类型也受囊泡形成时细胞所受的刺激以及细胞的微环境所影响。

 

正因为囊泡包裹的大量生物内容物以及其在母体细胞释放后被受体细胞摄取的特点,囊泡成为了细胞与细胞间信号交换和传递的传递者或载体。这种机体内天然存在的信息携带体或载体的特点为化疗药物的靶向运输提供了独特的条件。